バイオサイエンス学科／環境生命科学コース

山本 博章（やまもと・ひろあき）
Hiroaki Yamamoto

専門分野／色素細胞の発生と機能発現機構、環境ストレス緩和

職位：教授
学位：理学博士（東北大学）

• 東北大学大学院理学研究科博士課程後期修了
• 東北大学教養部生物学科助手、同理学部生物学科助教授、同大学院生命科学研究科助教授、准教授を経て本学へ

研究テーマ

自 然界の彩には目を奪われるばかりですが、我々ヒトが表現する皮膚や毛の色は我々の個性を表す生物学的な特徴の一つで、尊重されるべきものです。私たちは、 この個性発現を支える色素細胞の発生と機能の発現機構、またそれらがどのように進化してきたか、に興味を持っています。
　この細胞の機能については、紫外線防御やカムフラージュ、また婚姻色の発現等に関わることがよく知られるところですが、それだけでなく、多くの機能を 持っています。たとえば、我々ヒトが発生させることができる色素細胞はメラニン合成をおこなうメラニン色素細胞だけですが（魚類や両生類また爬虫類はメラ ニン色素以外の色素も合成することができます）、これら色素細胞は視聴覚にも必須であることが分かっています。このメラニン色素細胞の発生やメラニン合成 に深くかかわる遺伝子にMitf (microphthalmia associated transcription factor)と呼ばれる転写因子をコードする遺伝子が関わっています。
　これまでのところ私たちが持つ約20,000遺伝子（座）の中で400遺伝子（座）近くが何らかのかたちで色の発現にかかわっていることが分かっていま す。この中ですべてのメラニン色素細胞の「発生」に必須であるのは、その多くの突然変異遺伝子（対立遺伝子）の解析から、このMitf以外まだ知られてい ません。従いまして、メラニン色素細胞の発生や機能の発現解析には、この遺伝子の働きを調べることが必須となります。

最近分かったこと

1. Mitfは色素細胞の発生だけでなく、皮膚に分布する色素細胞の形や細胞内の色素顆粒（メラノソームと呼ばれます）の移送にもかかわる（Kawasaki etal., 2008, 2011）。
2. Mitfは、発生中の脳から形成されその活性が視覚に必須である網膜色素上皮と呼ばれるメラニン合成細胞の一領域で細胞分裂を抑える働きをしている（Tsukiji etal., 2009）。
3. Mitfのある分子型を欠損して黒眼で白毛色となるハツカネズミ突然変異体は難聴であるが、この変異体を用いて、聴覚に必須の内耳色素細胞では酸 化ストレス耐性に重要な機能を持つタンパク質をコードする遺伝子が特異的に強く発現していることを発見した（Uehara etal., 2009）。

これらのことも踏まえて、私たちのグループは、色素細胞はすべてのストレスを吸収し緩和する細胞として進化してきたのではないかと、想像をたくまし くしています。従いまして、この色素細胞がこれまで環境にどう反応してきたのか、またこれからどのように機能分化してゆくのか、大変興味深いと思っている ところです。これらを解析することによって、私たちがどのように環境ストレスを感じまたそれに応答しているのかをモニターできる一モデル系を確立できるだ けでなく、さらには積極的なストレス緩和システムの構築につなげることができるのではないかと期待しています。

Topics of research

MOLECULAR MECHANISMS CONTROLLING PIGMENT CELL DIFFERENTIATION AND FUNCTION
One of the long-term goals of our research group is to elucidate the molecular mechanisms by which pigment cells differentiate in multicellular organisms in order to infer the evolution of those mechanisms and to predict the roles of these cells. To this end, phylogenetic analyses of these mechanisms are a central and indispensable line of research.

Why pigment cells?
1) Ease of applying developmental genetics. In mice, nearly 400 loci are described that affect pigmentation. These data allow us to analyze the molecular mechanisms by which these cells differentiate to pigment cells.
2) Mutations are easily identified with visible changes of the coat (skin) colors.
3) Mutations usually do not critically affect fertility.

Roles of pigment cells: 1) Sun screen, 2) sexual display, 3) camouflage, 4) visual and auditory senses, 5) Binding drugs, 6) Radical scavenger, 7) Energy metabolism, 8) Immunity, etc.

Our recent findings:
1) Transcription factor Mitf-M (isoform) is essential for expression of the skin (coat) color (Yajima I. et al., 1999)
2) Isolation and characterization of the ascidian Mitf: our data may support the idea that acquisition of multiple promoters (isoforms) by an ancestral Mitf gene has allowed the evolution of multiple pigment cell types (Yajima I.et al., 2003)
3) Mitf activity should be critically regulated in the normal development of pigment cells: over- expression of either normal or dominant-negative form of Xenopus Mitf induces microphthalmia phenotypes (Kumasaka, M.et al, 2005).
4) Mitf is involved in the regulation of melanosome transport and the level of dendricity in melanophores (Kawasaki et al., 2008).
5) Cochlear melanocytes in the stria vascularis (but not in hair follicles) specifically express Gsta4 which is deeply involved in anti-stress responses (Uehara et al., 2009).
6) Mitf uniquely regulates both differentiation and cell proliferation in the developing RPE by regulating expression of p27kip1, one of the cyclin-dependent kinase inhibitors (Tsukiji et al., 2009).
7) ET3/Ednrb2 signaling is critically involved in regulating melanophore migration in Xenopus (Kawasaki et al., 2011)

Ongoing projects:
Analyses of
　・Melanocyte (melanophore) migration
　・RPE development
　・Hair cycle (a biological clock with long-span periodic activity)
　・Function of melanocytes and RPE
Your suggestion and cooperation would be very much appreciated

主な業績論文等

1. Kawasaki-Nishihara, A., Nishihara, D., Nakamura, H. and Yamamoto, H. ET3/Ednrb2 signaling is critically involved in regulating melanophore migration in Xenopus. Developmental Dynamics, accepted. (2011)
2. Tsukiji, N., Nishihara, D., Yajima, I., Takeda, K., Shibahara, S. and Yamamoto, H. Mitf functions as an in ovo regulator for cell differentiation and proliferation during development of the chick RPE. Developmental Biology 326, 335-346. (2009)
3. Uehara, S., Izumi, Y., Kubo, Y., Wang, C-C., Mineta, K., Ikeo, K., Gojobori, T., Tachibana, M., Kikuchi, T., Kobayashi, T., Shibahara, S., Taya, C., Yonekawa, H., Shiroishi, T. and Yamamoto, H.. Specific expression of Gsta4 in mouse cochlear melanocytes: A novel role for hearing and melanocyte differentiation. Pigment Cell and Melanoma Research 22, 111-119. (2009)
4. Kawasaki, A., Kumasaka, M., Satoh, A., Suzuki, M., Tamura, K., Goto, T., Asashima, M. and Yamamoto, H. Mitf contributes to melanosome distribution and melanophore dendricity in Xenopus laevis. Pigment Cell and Melanoma Research. 21, 56-62. (2008)
5. Yajima I., Endo K., Sato S., Toyoda R., Wada H., Shibahara S., Numakunai T., Ikeo K., Gojobori T., Goding C. R. and Yamamoto H. Cloning and functional analysis of ascidian Mitf in vivo: insights into the origin of vertebrate pigment cells. 　Mechanisms of Development 120, 1489-1504. (2003)