教育・研究

教員の紹介（清水 信義）

特別招聘教授

清水 信義（しみず・のぶよし）
Nobuyoshi Shimizu

専門分野／ゲノム科学、遺伝子医学

職位：特別招聘教授
学位：理学博士（名古屋大学）

  • 名古屋大学大学院理学研究科博士課程満了
  • アリゾナ大学分子細胞生物学科教授、慶應義塾大学医学部教授を歴任
  • 慶應大学名誉教授、アリゾナ大学（米国）客員教授、中国医科大学名誉教授。
研究テーマ
（1）ヒトゲノムの徹底解析
（2）メダカを用いた疾患モデルの作製と病態解析
（3）疾患遺伝子データベースMutationViewの拡充

私の研究チームは永年ヒトゲノムの解読に携わってきました1,2)。その間、ヒトゲノム研究で培われたノウハウは生命科学のあらゆる分野にインパク トを与え続けています。一方、数年前から、日本人に馴染みの深いメダカに着目して、比較ゲノム学の観点から、遺伝子やタンパク質の起源や多様性獲得の分子 機構を解明する研究も推進しています。メダカのゲノムは8億塩基対ほどで、ヒトゲノムの1/4にすぎないが、ヒトと同じくらいの数の遺伝子21000をも つ3,4)。驚いたことに、60％の遺伝子がヒトにきわめて似たタンパク質をつくり共通の働きをしていることが判ってきました5)。つまり、ヒトのゲノム はメダカと共通の祖先ゲノムに由来しているが、長い年月をかけて再編成を繰り返し今日に至った様子が見えてきました。

　メダカは水槽で簡単に飼育できるし、透明だから発生における血管形成や心臓の拍動、その他の臓器も目視でき、成長も世代交代も早いなどの利点があ ります。何よりも遺伝学的研究に必須な純系種も揃っています。遺伝子操作によって特定の遺伝子に突然変異を起こした変異体も作製できます。一方、ヒトゲノ ム23000遺伝子のうち1000ほどは働きが全く不明です。このような顔の見えない遺伝子群を「カオナシ遺伝子」と名付け、メダカを使って正体を暴く研 究戦略も遂行しています。ゲノムは生物の過去と未来を写す鏡であり、ゲノムは永遠である。すでにメダカからヒトゲノムの謎に迫る多くのことを学び始めてい ますし、変異メダカを用いて疾患の発症機構の解明や新薬のスクリーニングなどが可能になると期待しています６）。

a) Analysis of KAO-nashi genes by applying knock-down method to embryogenesis of Medaka
b) Human genome (23000 genes)
c) Human KAO-nashi genes (1000)
d) Medaka genome (21000 genes)
e) Medaka KAO-nashi genes (600)
f) Molpholino-antisense oligo

研究の応用領域 産官学連携で求めるパートナー
1. 知的財産権の確保と人類社会の思想・宗教・芸術・文化の向上。
2. 画期的な診断・治療法の開発。特に、DNAチップ・抗体 チップや遺伝子治療・抗体薬の開発。
3. 病態の分子機構の解析や治療薬の効果的なスクリーニング、ゲノム創薬。
4. 疾患遺伝子変異データベースMutation View による有効な遺伝子診断・治療法の開発。		 科学する心で夢に挑戦する人たち（年齢不問）
Topics of research

1. Comprehensive analysis of the human genome and newly discovered genes
2. Analysis of KAO-nashi genes and Medaka models for human diseases
3. A graphic database MutationView for the mutations of human disease genes

1. Dr. Shimizu's research team has contributed to the international human genome project by accomplishing the DNA sequencing and analysis of chromosomes 22, 21 and 81). Over 2000 genes were identified on those 3 chromosomes, including the family genes such as 4 YPELs involved in the cell division cycle, 8 ARGONAUTEs associated with RNA interference, 100 KAPs necessary for hair formation and 3 SGSMs involved in the small G-protein signaling2). Furthermore, Dr. Shimizu's research team discovered several disease-associated genes such as PARKIN for Parkinson's disease, AIRE for autoimmune disease APECED, MYOCILIN for glaucoma and TMPRSS3 for deafness3). Comprehensive studies are under way to elucidate the physiological roles of these new genes and proteins.

2. Dr. Shimizu's research team has identified ca. 1000 genes in the human genome whose functions are hardly predictable4). These unknown genes were named as "KAO-nashi (face-less)" and being studied by applying the knock-down method to the embryogenesis of small fish Medaka. It was found that ca. 60% of Medaka genes (21000) are homologous to human genes (23000).
Knocking-down of KAO-nashi genes often disturbed embryonic development of Medaka, resulting in the malformation of brain or other organs. To confirm these phenotypes, the Medaka mutants of KAO-nashi are being isolated by screening the ENU-treated Medaka mutant library with Tilling method. Some of Medaka mutants are considered as human disease model that should be useful for the molecular pathogenesis and drug screening.

3. Dr. Shimizu's research team has developed a graphic database MutationView to search for the mutations of human disease genes5). Current version of MutationView is loaded with 18,293 mutations of 324 disease genes, including 130 genes for eye disease, 61 for hearing loss, 37 for heart disease, 35 for muscular disease, 45 for bone disorders, 79 for cerebral nerve diseases, 46 for blood disorders, 20 for kidney disease and 43 for familial cancer. MutationView provides a variety of molecular information beneficial to basic medical genetics and clinical laboratory diagnosis.

1) Nature, 402:489-496 (1999); Nature, 405:311-319 (2000); Nature, 409:860-921 (2001); Nature, 431: 931-945 (2004);Nature, 439:331-336 (2006) 2) Genomics, 82: 323-330 (2003); Biochem. Biophys. Res. Commun., 304:184-190 (2003); Genomics, 83:679-693 (2004); Gene, 396:312-320 (2007); Exp. Cell Res., 313:4196-4207 (2007); Genomics, 90:249-260 (2007) 3) Nature Genet., 17:393-398 (1997); Biochem. Biophys. Res. Commun., 242:396-400 (1998); Nature, 392:605-608 (1998); Nature Genet., 27:59-63 (2001) 4) Genomics, 89:124-133 (2007); Nature, 447:714-719(2007); Encyclopedia of Life Sciences (2008) 5) Cancer Sci., 98:259-267 (2007); Human Mutation, 31: 667-674 (2010)

主な業績論文等
  1. Comparing the human and medaka genomes, Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons (2008)
  2. The DNA Sequence of Medaka Chromosome LG22, Genomics, 89:124-133 (2007)
  3. The Medaka Draft Genome and Insights into Vertebrate Genome Evolution, Nature, 447:714-719 (2007)
  4. MutationView/KMcancerDB: a database for cancer gene mutations, Cancer Sci., 98:259-267 (2007)
  5. Finishing the Euchromatic Sequence of the Human Genome, Nature, 431: 931-945（2004）
  6. The DNA sequence of human chromosome 22, Nature, 402:489-496（1999）
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