バイオサイエンス学科／細胞生命科学コース

小宮 徹（こみや・とおる）
Tohru Komiya

専門分野／分子細胞生物学

職位：准教授
学位：博士（理学）（九州大学）

• 九州大学大学院医学系研究院博士課程修了
• 九州大学大学院医学系研究院助手を経て本学へ

研究テーマ

　細胞小器官（オルガネラ）のひとつであるミトコンドリアは、細胞内に於けるエネルギー産生の場であると同時に、様々な代謝反応が行われており、古 くからよく研究されてきた。最近の研究から、ミトコンドリアは細胞死にも深く関係することが明らかになった。すなわち、ミトコンドリアは細胞の生と死の両 面に関わっているオルガネラであると言える。したがって、ミトコンドリアの機能の破綻は種々のエネルギー代謝系や細胞増殖系の異常を引き起こし、重篤な場 合、様々な病気の原因となることは、想像に難くない。事実、糖尿病、がん、神経変性疾患等の原因がミトコンドリアの機能の異常によるものであるという結果 が数多く報告されている。しかしながら、その詳細な機構については、十分に解明されていない場合が多い。本研究室では、（１）ミトコンドリアのタンパク質 の局在化の分子機構と、（２）酸化ストレス誘導性細胞死とミトコンドリアの関係を明らかにすることを研究テーマとして研究を行っている。 キーワード：ミトコンドリア、細胞内タンパク輸送、細胞死、酸化還元システム

（上図）ミトコンドリアを構成するタンパク質のほとんどは、細胞質で合成された後、ミトコンドリア内に取り込まれる（図中、左の経路）。取り込まれ たタンパクの中には、細胞死を誘導する刺激によりミトコンドリア外に出ていくもの（図中、中央の経路）やミトコンドリアに集積してくるもの（図中、右上の 経路）がある。細胞死誘導以外の刺激により、ミトコンドリアに集積するタンパクの例もある（図中、右下の経路）。これらの局在化の機構については未だ不明 な点が多い。

（下図）PDIファミリータンパクP5のミトコンドリア局在化シグナルの解析例。P5の全長を発現させて免疫染色すると、小胞体（緑）とミトコンド リアの一部（黄色の部分）が染色される (A)。P5のN末領域を発現させた場合(B)も、P5のC末側にP5の分泌シグナルを付加して発現させた場合(C)も、同様な染色像を示すが、 P5のC末側にPDIの分泌シグナルを付加して発現させた場合(D) 、意外なことに、ミトコンドリアの染色像を示す。現在この局在化の分子機構を解析している。

Topics of research

Mitochondria, one of the organelles in the eukaryotic cells, have been extensively studied. The major mitochondrial function is to generate ATP, the energy current molecule, through the tricarboxylic acid (TCA) cycle and the oxidative phosphorylation (OXPHOS). Mitochondria also carry out several important metabolic reactions such as lipid β-oxidation, urea cycle, heme biosynthesis, iron-sulfer cluster biosynthesis, to name a few. Recent studies have clarified that mitochondria also play an active role in survival and cell death signaling.
Our interests are divided into two main themes as follows:

1. How are linked between the mitochondrial dysfunction(s) and oxidative stress-induced cell death? Defects in mitochondrial function cause not only a reduced energy production, but also an increased generation of reactive oxygen species (ROS), damage on mitochondrial morphology (in particular cristae), and if such defects are severe, damaged cells are destined to cell death. On the other hand, mitochondrial dysfunction has been suggested to be associated with numerous diseases, including cancer, diabetes, and neurodegenerative disease (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, etc.). Despite its significance and extensive studies, in many cases, the relationships among oxidative stress-induced cell death, mitochondrial dysfunction, and causative effect(s) on diseases described above, are not well clarified so far. At present we study the oxidative stress-induced cell death stimulated with hydrogen peroxide or rotenone (mitochondrial respiratory complex I inhibitor), and elucidated that these cell death pathways are caspase-independent and are likely to link to mitochondrial respiratory chain activities.
2. How a dual localized protein is sorted between mitochondria and the endoplasmic reticulum? Mitochondrial biogenesis is also a matter of our interest. Most mitochondrial proteins are nuclear-coded, synthesized on cytosolic free ribosomes as precursor with mitochondrial targeting signal (MTS), then transported to mitochondria. While extensive studies are made, some proteins are reported to be transported to dual destinations: mitochondria and the other compartment(s) in the cell. Among these we have clarified that P5, a member of protein disulfide isomerase family, is transported not only to the endoplasmic reticulum, but also to mitochondria. Now we study on how P5 is sorted to these two organells and on the putative mitochondrial targeting signal(s) in P5.

主な業績論文等

Key words：mitochondria、intracellular protein transport、cell death、oxidative stress

1. Kimura, T., Horibe, T., Sakamoto, C., Shitara, Y., Fujiwara, F., Komiya, T., Yamamoto, A., Hayano, T., Takahashi, N. and Kikuchi, M. Evidence for Mitochondrial Localization of P5, a Member of the Protein Disulfide Isomerase Family. J. Biochem., 144, 187-196. (2008)
2. Suzuki, H., Okazawa, Y., Komiya, T., Saeki, K., Mekada, E., Kitada, S., Ito, A. and Mihara, K. Characterization of rat TOM40, a Central Component of the Preprotein Translocase of the Mitochondrial Outer Membrane. J. Biol. Chem., 275, 37930-37936. (2000)
3. Komiya, T., Rospert, S., Koehler, C., Looser, R., Schatz, G. and Mihara, K. Interaction of mitochondrial targeting signals with acidic receptor domains along the protein import pathway: evidence for the 'acid chain' hypothesis. EMBO J., 17, 3886-3898. (1998)