バイオサイエンス学科／分子生命科学コース

長谷川 慎（はせがわ・まこと）
Makoto Hasegawa

専門分野／ケミカルバイオロジー

職位：准教授
学位：博士（理学）（大阪大学）

• 大阪大学大学院理学研究科博士後期課程修了
• 東京工業大学フロンティア創造共同研究センター研究員を経て本学へ

研究テーマ

　蛋白質が特定の分子構造を精密に見分ける性質（アフィニティー）は他の物質にない特別な性質である。例えば、医薬品やホルモン・毒素といった生理 活性物質は、大部分が特定の蛋白質に認識されることでその機能を発揮する。このような点に着目して、基礎研究としては生理活性物質の作用にかかわる蛋白質 の機能を明らかにすること、応用研究としてはそれを利用して医薬品やバイオセンサーの開発につなげることを目的として、以下の研究テーマを進めている。

（1）抗癌剤の作用点の解析

　癌の分子標的治療では、細胞の特性を規定する分子メカニズムに基づいて分子標的（蛋白質や遺伝子）を決定し、その機能を制御することで治療に結び つけている。治療薬が直接作用する分子標的は作用点と呼ばれるが、これを明らかにすることはProof of Concept（医薬品の作用モデルの証明）の基礎ともなる重要な課題であり、分子標的治療とは切り離すことのできないテーマである。われわれは、興味深 い生理活性を持つ抗癌剤候補物質の作用点（レセプター分子）を明らかにし、その薬効メカニズムを明らかにすることで、新しい薬剤の創出につなげたいと考え ている。現在は、ある種のプロテアーゼ阻害剤や遺伝子転写活性に影響を与える化合物といった数種の天然物・合成物の作用点の機能解析に取り組んでいる。

（2）一分子蛍光分析を応用した感染症診断法の試薬・機器開発

　近年、共焦点光学系・光電子倍増管・可視レーザーを組み合わせ、ひとつの分子から発せられる蛍光を測定する一分子蛍光分析と呼ばれる技術が発展し ている。このような原理を病原体の検出に応用し、ウイルスやバクテリア、あるいはそれらの病態と関係した病原因子を高感度・迅速に検出するための試薬と検 出機器の開発を進めている。

（3）光や電磁波を利用したケミカルバイオロジー分析手法の開発

　光・電磁波で促進される化学反応を利用した蛋白質標識法やペプチド合成技術、マススペクトロメトリーによる構造分析法の高度化に取り組んでいる。 まだ生物学分野に応用されていない化学反応や分析方法に着目し、上記（1）（2）の研究テーマを強力にサポートする手法の創出を目指している。

Topics of research

We investigate protein functions from the view of molecular interaction with chemical compounds. Based on structures and activities relationship between various chemical compounds and their receptors, we aim to develop molecular targeting anticancer drugs, new biochemical research tools, and bio-sensing technology.

Research Projects

1. Biochemical characterization of receptor proteins for anti-cancer drug candidates such as proteasome inhibitors, gene transcription modulators, and so on.
2. Development of new bio-sensing technology to detect various pathogens by using ultra-sensitive fluorescent spectroscopy.
3. Development of new research tools and methods for proteomics and peptide investigation based on chemical analysis.

In our recent publication, we reported that antitumor activity of GEX1A (herboxidiene) links to the splicing machinery of the cell. This compound causes cell cycle arrest at the G1 (major period of cell growth) and G2/M (DNA damage checkpoint) phases in different human cell lines. Several factors, including cyclin-kinase inhibitors such as p27, regulate the cyclin-dependent kinases that drive the mammalian cell cycle. GEX1A inhibited the pre-mRNA splicing of p27, leading to accumulation of an aberrant form of p27. By using a series of photoaffinity-labeling derivatives of GEX1A, we found that GEX1A targeted a protein responsible for pre-mRNA splicing. GEX1A serves as a splicing inhibitor that specifically impairs the splicing process of p27 by binding to the splicing machinery associating protein.

主な業績論文等

1. Hasegawa, M., Miura, T., Kuzuya, K., Inoue, A., Se Won Ki, Horinouchi, S., Yoshida, T., Kunoh, T., Koseki, K., Mino, K., Sasaki, R., Yoshida, M., and Mizukami, T. Identification of SAP155 as the Target of GEX1A (Herboxidiene), An Antitumor Natural Product. ACS Chem. Biol., 18, 229-233 (2011)
2. Hamada, S., Suzuki, T., Mino, K., Koseki, K., Oehme, F., Flamme, I., Ozasa, H., Itoh, Y., Ogasawara, D., Komaarashi, H., Katoh, A., Tsumoto, H., Nakagawa, H., Hasegawa, M., Sasaki, R., Mizukami, T., Miyata, N. Design, Synthesis, Enzyme-inhibitory Activity, and Effect on Human Cancer Cells of a Novel Series of Jumonji Domain-Containing Protein 2 Histone Demethylase Inhibitors. J. Med. Chem., 53, 5629-5638 (2010)
3. Ishihara K, Takahashi I, Tsuchiya Y, Hasegawa M, Kamemura K. Characteristic Increase in Nucleocytoplasmic Protein Glycosylation by O-GlcNAc in 3T3-L1 Adipocyte Differentiation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 398, 489-494 (2010)
4. Wada, A., Hasegawa, M., Wong, P-F., Shirai, E., Shirai, N., Tan, L-J., Llanes, R., Hojo, H., Yamasaki, E., Ichinose, A., Ichinose, Y. and Senba, M. Direct Binding of Gangliosides to Helicobacter pylori Vacuolating Cytotoxin (VacA) Neutralizes its Toxin Activity. Glycobiology 20, 668-678 (2010)
5. Ueda, R., Suzuki, T., Mino, K., Tsumoto, H., Nakagawa, H., Hasegawa, M., Sasaki, R., Mizukami, T., Miyata, N. Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 131, 17536-17537 (2009)